Ang att kejsarsnitt skulle ändra DNA

Idag har det figurerat en nyhet i de flesta tidningar jag sett där jag som genetiker känner att jag bör försöka klarlägga vad det handlar om. Det handlar om en artikel i Svenska dagbladet med rubriken "Kejsarsnitt kan ändra barns DNA" som sedan skrivits om i bla DN och Aftonbladet. Från alla dessa tidningsartiklar kan det vara svårt att förstå vad det handlar om. Pressmeddelandet från Karolinska institutet förklarar mer ingående, men för att vara helt säker på vad saken gäller så har jag läst publikationen i Acta Paediatrica. Det som det i själva verket handlar om är att barn födda med planerade kejsarsnitt har ökad metylering av sitt DNA i de vita blodkropparna vid födseln jämfört med barn födda med vaginal förlossning. Metylering innebär att metylgrupper (en kolatom och tre väteatomer) sätts fast på DNA spiralen. Metylering är en av de mekanismer som kan stänga av och på gener. Dvs det som forskarna på Karolinska har upptäckt är att det verkar vara så att barn födda med kejsarsnitt har fler avstängda gener vid födseln. De vet dock bara att den totala graden av metylering är större i de vita blodkropparna och inte vilka regioner av barnens DNA som är metylerade, dvs inte vilka gener som påverkas. Dessutom är det inte längre någon skillnad mellan de två grupperna barn efter några dagar. Eftersom de vita blodkropparna är en viktig del av immunförsvaret är det naturligtvis intressant att gå vidare med detta och undersöka om denna skillnad i hur generna är avstängda direkt efter födseln kan vara en del av förklaringen till ökad risk för t ex astma och allergier hos barn födda med kejsarsnitt.

Referens:

Schlinzig et al. Epigenetic modulation at birth, altered DNA-methylation in white blood cells after Caesarean section"

Acta Paediatrica 2009:98:1096-1099.

Sund livsstil kan kanske förändra genuttryck men naturligtvis inte själva generna

Ofta när jag läser helt galna påståenden om gener i tidningsrubriker tänker jag att detta borde jag blogga om, men oftast orkar jag inte göra det. Oftast är det dessutom bara rubrikerna som innehåller felaktigheter medan själva artikeln är helt OK. Idag läste jag dock något så dumt på Expressens hemsida att jag kände mig tvungen att skriva. 

Under rubriken "Sund kost ger dig bättre gener" finns texten "köttfri diet och en sundare livsstil kan ge dig fler sjukdomsskyddande gener" och en länk till denna artikel. Även i den artikeln på "Allt om mat" står det felaktiga påståendet att generna skulle förändras. Att generna skulle förändras genom hur man beter sig är ett mycket kontroversiellt påstående. Generna i enstaka celler kan förändras genom mutationer tex pga gifter, strålning eller slump och om denna enstaka cell råkar vara en cell som ska bli ett ägg eller en spermie så kan det orsaka sjukdomar i nästa generation. Detta är eftersom avkomman bildas från en enda cell som sedan delar sig. Om en mutation skett i en gen i ägget eller spermien så kommer den förändrade genen därför sedan att finnas i alla celler i avkomman. Men att en människa som utsätts för miljöfaktorer skulle förändra sina gener stämmer inte. Generna i enstaka celler kan visserligen förändras (och i värsta fall orsaka tex cancer i den kroppsdelen) men generna i alla kroppens celler ändras inte så förändringen i enstaka celler påverkar oftast inte hela organismen så mycket eftersom alla de andra cellerna har de normala genvarianterna. 

I artikeln i "Allt om mat" hänvisas till danska Dagens medicin. Genom att googla på "dansk dagens medicin" hittar jag hemsidan och en länk till deras artikel. I den står inga felaktigheter utan det framgår att det som kan förändras är inte själva generna utan hur generna uttrycks, gener kan nämligen stängas på och av. Alla individens gener finns i alla celler i kroppen* men alla gener används inte i alla celler och många gener används olika mycket i olika celler. Detta är ingen nyhet utan det har man vetat länge däremot vet man inte så mycket om hur det styrs vilka gener som slås på och av vid olika tillfällen. Studien som refereras publicerades i den vetenskapliga tidskriften PNAS och handlar om en liten undersökning av 30 män med lågrisk-prostatacancer där man sett att förändrad kost, motion och psykologbehandling mot stress förändrade hur ca 500 gener uttrycktes i prostatan. Vissa av dessa gener kan ha betydelse för cancer. För att få bättre resultat behöver man göra större studier med fler individer. Studien har faktiskt intressanta resultat så det är synd att det förvanskats genom att olika internetsidor citerar varandra och förändrar lite på vägen (ungefär som viskleken). Genom att jag letat mig tillbaka genom källorna så kan jag konstatera att det felaktiga påståendet i detta fall uppstått mellan "Dagens medicin" och "Allt om mat", antingen beroende på att skribenten på "Allt om mat" har för dåliga kunskaper i danska eller för dåliga kunskaper i biologi (eller båda) och troligen inte har läst (eller inte förstått) orginalpublikationen i PNAS.

*Det finns faktiskt ett fåtal undantag från detta, men det går jag inte in på här.

Referens:

Ornish et al. 2008. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. PNAS 105: 8369-8374. (Open access)

Den andra genetikern som fått sitt DNA sekvenserat

Det mänskliga genomet sekvenserades fullständigt redan för fyra år sedan. Men det DNA som sekvenserades då var en blandning av DNA från flera människor. På senare tid har allt DNA från två enskilda individer sekvenserats. Båda dessa första personer är kända genetiker. För ca ett halvår sedan publiserades en artikel i PLoS Biology där J. Craig Venter fått sitt DNA sekvenserat. Han var den som var drivande i företaget Celera som sekvenserade det mänskliga genomet samtidigt som det offentliga HUGO-projektet. I denna veckan nummer av Nature så publiseras en studie där James D Watson fått sitt DNA sekvenserat med en ny snabbare metod där det bara tagit två månader att läsa av allt hans DNA. Metoden är också mycket billigare. Sekvenseringen av Watsons DNA kostade under en miljon amerikanska dollar jämfört med 100 miljoner för sekvenseringen av Venters DNA. James Watson upptäckte tillsammans med Francis Crick DNA- molekylens struktur 1953. För detta fick de nobelpriset 1962.

Referenser: 

Wheeler et al. 2008. Thye complete genome of an individual by massively parallel DNA sequencing. Nature 452: 872-876 (prenumeration krävs)

Levy et al. 2007. The diploid genome sequence of a single individual. PLoS Biol. 5: e254-e286 (open acess)

Genetisk variation för HIV-smitta

Den senaste tiden har det uppmärksammats i media att antalet HIV-smittade ökar i Sverige. Därför tänkte jag att det passar bra att uppmärksamma aktuell forskning om HIV. I en nyligen publicerad artikel i PLoS Biology beskrivs att man har hittat en region på kromosom 8 hos människa som påverkar risken att bli infekterad med HIV om man utsätts för smitta. Det vore naturligtvis otänkbart att utsätta människor för smitta i forskningssyfte men här har man kommit på den smarta idén att infektera celler som tagits från individer i 15 stora familjer och sedan odlats för att dela sig till fler celler. Sedan har man mätt hur lätt cellerna infekteras och jämfört med nedärvningen av genetisk variation på 2600 positioner spritt över alla kromosomer. Sedan följdes det upp med att studera fler variabla DNA-positioner runt det identifierade området i obesläktade individer och man kunde då identifiera en enskild position i regionen. En av varianterna vid denna position visade sig även vara associerad med snabbare sjukdomsutveckling i HIV-patienter. En stor styrka med den här studien är att de använt information både från obesläktade individer och nedärvning i familjer. Dessa båda sätt att identifiera gener som påverkar egenskaper har båda sina för- och nackdelar men kompletterar varandra bra. Om man använder båda så är det ett bra sätt att bekräfta sina resultat.

Referens:

Loeuillet et al. 2008. In vitro whole-genome analysis identifies a susceptibility locus for HIV-1. PLoS Biol 6(2): e32 doi:10.1371/journal.pbio.0060032

Alla olika, alla lika

På University of Utah hävdar en forskargrupp att de hittat genetiska bevis för att den mänskliga evolutionen faktiskt har accelererat under en tid. Resultaten indikerar att folkgrupper på olika kontinenter blir mer och mer olika, ju längre tiden går. De senaste 40 000 åren skulle den mänskliga evolutionen ha gått snabbare och snabbare, och särskilt sen den senaste istiden, för ungefär 10 000 år sedan.

Studien som onlinepublicerats i den mycket ansedda tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences har letts av antropologiprofessor Henry Harpending, som kommenterar rönen med ett svenskt exempel. Han menar att vi inte är samma sorts folk som för 2000 år sedan, och exemplifierar detta med skillnaden mellan de krigiska vikingarna och nutidens fredliga svenskar, och att detta inte förklaras av kulturella skillnader utan istället är resultatet av genetiska förändringar, som lett till ett annat temperament.

Förklaringarna till att vi blir mer olika är, enligt studiens författare att det inte sker mycket utbyte av gener mellan kontinenterna, och att eftersom befolkningen växer så snabbt i världen så uppstår fler mutationer och därmed också en snabbare evolution.

Studien utfördes genom analys av DNA från 270 individer, från fyra olika folkgrupper; kineser, japaner, afrikaner nordeuropeer (som tydligen till stor del utgörs av mormoner från Utah) och att leta efter bevis för naturlig selektion genom kromosomstudier. Genom att modellera hur stor den genetiska variationen borde ha varit om evolutionen gått med konstant hastighet kunde man också konstatera att diversiteten i det experimentella materialet är mycket större än den borde ha varit vid konstant hastighet.
Jag är inte biolog och inte statistiker heller, och kan följaktligen inte bedöma om det statistiska urvalet är tillräckligt stort för att verkligen dra de slutsatser som man gör i studien. Det jag däremot kan konstatera är ju att om evolutionen går långsammare i mindre populationer så torde de minskande födelsetalen i västvärlden bidra till en ännu långsammare evolution i Europa.

Jag kan också gissa att det kommer att dyka upp invändningar mot studien, där man betonar kulturens betydelse väsentligt mer än i Harpendings studie. I sammanhanget är det också värt att påpeka att även om den aktuella studien indikerar ökade skillnader mellan olika folkgrupper så är fortfarande 99% av vårt DNA detsamma, och vi är alla fortfarande mycket lika många andra djurarter också. Resultaten kan alltså inte tas till intäkt för att motivera någon slags särbehandling eller diskriminering. Vi är alla olika, men vi är till minst 99% lika också.

Uppdatering: länk till artikeln i pdf-format.

Viktiga resultat i stamcellsforskning

Under november i år har tre mycket betydelsefulla resultat inom stamcellsforskning offentliggjorts. Den 20 november förhandspublicerades resultat från två forskargrupper som lyckats få fram mänskliga stamceller direkt från specialiserade celler, dvs utan att behöva använda mänskliga embryon eller ägg.

Den japanska gruppen publicerade sina resultat i Cell och den amerikanska gruppen publicerade sina resultat i Science. Båda grupperna har fört in fyra gener (varav två gemensamma) i celler med hjälp av retrovirus. Dessa gener tillhör en grupp av gener som är aktiva i stamceller men stängs av när cellerna har specialiserat sig. Genom att föra in dem i specialiserade celler har de lyckats omprogrammera mänskliga hudceller till iPS-celler (iPS-celler är en förkortning för induced pleuripotent stem cells på engelska, vilket skulle kunna översättas med inducerat pleuripotenta stamceller). Den japanska gruppen använde celler från två vuxna människor medan den amerikanska gruppen använde celler från ett nyfött barn och från ett foster. Den japanska gruppen använde samma fyra gener som de tidigare använt för att göra den här typen av stamceller från möss.

Denna typ av av stamceller har liknande egenskaper som embryonala stamceller, och förhoppningsvis kan de användas till det som är det stora målet - att bota sjukdomar. De skiljer sig dock en del från embryonala stamceller när man undersökt genuttryck så mer forskning behövs innan kan säkert vet om de kan ersätta embryonala stamceller. Båda gruppernas tekniker leder dessutom till att retroviruset finns kvar i cellerna, detta skulle eventuellt kunna leda till att tumörer bildades om man förde in cellerna i en människa. Därför behöver metoderna modifieras innan de kan användas i medicinska tillämplingar, men detta är ändå ett mycket stort genombrott för stamcellsforskningen.

Även om de nu lyckats få fram stamceller så är det bara en mycket liten andel av försöken som lyckas. Den japanska gruppen lyckades få fram stamceller från ungefär 10 av 50000 behandlade celler, dvs 1/5000. Den amerikanska gruppen hade en något sämre framgång med 1/10000. I artikeln från den japanska gruppen diskuterar de att orsaken till den låga andelen framgångsrika försök skulle kunna vara att bara en viss typ av hudceller kan förändras till stamceller (i ett cellprov från huden finns det flera olika typer av celler) eller att generna som förs in med retroviruset måste sättas in på specifika ställen på cellens kromosomer för att kunna fungera.

Den japanska gruppen har senare hunnit publicera en till artikel i nature biotechnology där de visar att man kan inducera iPS-celler med bara tre gener. Det leder naturligtvis till frågan hur få gener som egentligen behövs. Fungerar det med bara två eller kanske rent av med en gen?

Referenser
Yu, J. et al. Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science advance online publication 20 November 2007. doi: 10.1126/science.1151526

K. Takahashi, et al. Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors. Cell, Volume 131, Issue 5, Pages 861-872

Nakagawa, M. et al. Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and human fibroblasts. Nat. Biotechnol. Advance online publication 30 November 2007. doi: 10.1038/nbt1374

Neanderthalare hade rött hår

I veckans nummer av tidskriften Science kan man läsa om en kommande artikel som publicerades online igår. Där beskrivs hur man har sekvenserat genen mc1r från två neanderthalare. Den genen är inblandad i pigmentering hos många ryddradsdjur och hos människa har man tidigare hittat varianter av mc1r-genen som ger rött hår och ljus hudfärg. Nu kan man dra slutsatsen att åtminstone några neanderthalare var rödhåriga och ljushyade. De undersökta neanderthalarna hade en variant av genen som man inte hittat i moderna människor, men analyser visar att den varianten borde resultera i rött hår och ljus hy. Jag kan tänka mig att just den här nyheten berörde mig extra mycket eftersom jag själv har rött hår.

Neanderthalare är en utdöd människoart som levde i Europa och västra Asien innan den moderna människan (Homo sapiens) kom dit. När den moderna människan kom till Europa från Afrika levde de sida vid sida med neanderthalarna under flera tusen år innan neanderthalarna dog ut. Trots mycket forskning är det är ännu oklart om neanderthalare och moderna männsikor fick barn med varandra så att neanderthalarna tillhör förfäderna till nutida människor med europeiskt ursprung. Ett projekt där hela neanderthalarens genom ska sekvenseras pågår och kommer säkert att leda till många intressanta slutsatser. Ett stort problem då man arbetar med gammalt DNA från utdöda arter är dock risken för kontamination från nutida DNA. Det problemet är speciellt stort med naenderthalare eftersom de är så lika moderna människor att man kanske inte upptäcker att den DNA-sekvens man tror kommer från en neanderthalare i själva verket kommer från en människa som jobbar i labbet eller som tagit i skelettet vid utgrävningen.

Språklig kommentar: neanderthalare stavas ibland neandertalare på svenska. Jag föredrar stavningen neanderthalare eftersom namnet kommer från orten Neanderthal i Tyskland, där det första skelettet av en neanderthalare hittades 1856.

Referenser:
Science 26 October 2007: pp. 546 - 547
Lalueza-Fox et al. Science DOI: 10.1126/science.1147417
Science, 17 November 2006: p. 1068

Kräsenhet hos barn är ärftligt

Svenska dagbladet skriver att en kinkgen kan förklara varför barn inte vill äta viss mat. Det är en missuppfattning att det skulle bero på en enda gen. Det som studien visat är att beteendet att inte vilja äta vissa födoämnen är ärftligt. Det har man visat genom att jämföra ett stort antal tvillingpar, både tvåäggstvillingar och enäggstvillingar. Tvillingpar är mycket användbara för att ta reda på hur stor del av en egenskap som beror på arv och hur stor del som beror på miljö. Detta beror på att enäggstvillingar är genetiskt identiska och tvåäggstvillingar i genomsnitt har hälften av sina gener identiska genom nedärvning precis som vanliga syskon. Om enäggstvillingar är mer lika varandra i en egenskap än vad tvåäggstvillingar är så kan man därför dra slutsatsen att egenskapen till viss är ärftlig. Man kan även räkna ut ett mått på ärftligheten som kallas heritabilitet. I det här fallet var heritabiliteten 78% vilket är högt. Den här genetiska beräkningen kan man göra bara genom att jämföra mätbara egenskaper och man behöver allstå inte undersöka individernas DNA. För att hitta vilka gener som är inblandade behöver man däremot använda DNA från ett stort antal individer men det har man inte gjort i den här studien. Man har alltså inte alls identifierat en viss gen. Troligen finns det flera gener som är inblandade. För att ta reda på vilka dessa gener är krävs ytterligare omfattande undersökningar. Den goda nyheten är att eftersom en så stor andel av egenskapen beror på arv så är det lättare att hitta gener än om bara en liten del hade kunnat förklaras av arv och det mesta av miljön.

Referens
Cooke LJ, Haworth CMA, Wardle J. Genetic and environmental influences on children´s food neophobia. Am J Clin Nutr 2007; 86:428-33

Syntetisk biologi - att byta identitet

I augusti 2006 skrev The Economist att "synthetic biology is poised between hype and hope. But its time will soon come." Och kanske har vetenskapssamhället nu tagit sig ett steg närmare den tiden nu.

Det har länge varit känt att man kan modifiera organismer genetiskt genom att sätta in en eller flera gener från en annan organism. Den här sortens "syntetiska biologi" görs i många forskningslab dagligen, med skiftande syften; näringsrikare grödor, vaccinproducerande växter, vätgasproducerande cyanobakterier eller bekämpningsmedelsresistenta grödor för att nämna några exempel. Men fram till alldeles nyss har det handlat om att byta ut en liten del av arvsmassan.

I förra veckan kom dock större nyheter. Forskare på J. Craig Venter Institute (för övrigt samma Venter som låg bakom det sk HUGO-projektet, att kartlägga det mänskliga genomet) rapporterar nämligen att de har lyckats med konststycket att transformera en sorts bakterie till en annan sorts bakterie.

En bakteries genom(arvsmassa) har helt enkelt fulltständigt bytts ut mot en annan bakteries dito. Forskarna har helt enkelt gjort ett identitetsbyte genom transplantation av hela arvsmassan. Och även om det är på modellorganismer som är ganska enkla att arbeta med (de har bara en kromosom, och de saknar cellväggar som skapar besvärliga barriärer för själva transplantationen) och effektiviteten i identitetsbytet inte var så hög så är det fortfarande synnerligen intressanta och nydanande forskningsresultat. Därav att det förstås också är publicerat i Science.

Nästa mål för forskargruppen är att åstadkomma en helt syntetisk kromosom, som kan innehålla industriellt intressanta gener, som t ex ska kunna hjälpa oss att producera alternativa bränslen. Ja, och så förstås att få den artificiella kromosomen att fungera när den väl transplanterats, och det är antagligen väsentligt mycket lättare sagt än gjort.

Dessutom lär syntetiska kromosomer och planerna på att transplantera in dessa i levande organismer leda till nya etiska debatter. Många av oss minns hur högt diskusisonsvågorna gick när nyheten om det klonade fåret Dolly dök upp. Och en etisk debatt är inte skadlig, särskilt inte en där både forskare, politiker och allmänhet deltar, och förankrat i vad som faktiskt är möjligt och känt diskuterar under sakliga former, istället för att styras av fördomar, rädsla och ointresse för andras infallsvinkel. Den syntetiska biologin kan i bästa fall ge oss sådant som förnybara bränslen, vaccin och mediciner. Å andra sidan finns förstås risken för att kunskapen används i mindre ädla syften, och därför måste förstås en riskbedömning alltid göras, och de risker som finns måste få debatteras. I bästa fall i en saklig och respektfull debatt där både belsutsfattare, forskare och det civila samhället kan delta.


Referens:
Carole Lartigue ¹, John I. Glass ^1*, Nina Alperovich ¹, Rembert Pieper ¹, Prashanth P. Parmar ¹, Clyde A. Hutchison III ¹, Hamilton O. Smith ¹, J. Craig Venter ¹
Published online June 28 2007; 10.1126/science.1144622 (Science Express Research Articles)

Blir en sjukdom mer verklig för att man har hittat gener?

Den här frågan kom jag att tänka på när jag tittade på nyheterna idag och såg ett inslag om migrän. De har tydligen hittat några gener som har att göra med migrän och en läkare uttalade att det nu kan bli enklare att ställa diagnos och ge rätt behandling. Sedan var det en kvinna som hade migrän som sade att nu kanske sjukdomen ses som mer verklig, tas mer på allvar och inte blir bagatelliserad som "lite huvudvärk". Läkaren poängterade också att migrän är en fysisk åkomma.

Är det så att man måste hitta gener innan en sjukdom anses som verklig? Genetisk kunskap om sjukdomar kan vara till oerhört stor nytta men kanske finns det en risk med att vi börjar vänja oss vid att höra på nyheterna att man hittat gener för än den ena än den andra sjukdomen. Det finns en massa sjukdomar som man aldrig kommer att hitta någon genetisk förklaring till. Antingen på grund av att det inte finns någon genetisk orsak eller att det visserligen finns en genetisk komponent men att den beror på många gener som samverkar på ett så komplext sätt att vi inte kan hitta dem. Människor som lider av sådana sjukdomar förtjänar att tas på lika stort allvar som patienter med genetiskt orsakade sjukdomar.

Jag tvivlar inte en sekund på att migrän är en verklig sjukdom och inget som folk inbillar sig att de har. Eftersom jag vet att den ofta förekommer hos flera medlemmar i samma familj så stämmer det väl med att den skulle vara genetiskt orsakad och jag blev därför inte förvånad över att man hittat "migrängener". Vad som inte framgick av nyhetssändningen är om man hittat specifika varianter av dessa gener hos en stor andel av patienterna med migrän eller bara hos en liten andel. Det är ju en mycket relevant fråga när man diskuterar möjligheten att med hjälp av gentest ställa diagnos. Det framgick heller inte om dessa genvarianter ensamma kan förklara sjukdomen (alla som har en specifik genvariant har också migrän) eller om de endast medför en marginellt ökad risk att utveckla migrän. Jag har inte läst orginalpublikationen så jag kan inte heller ge svar på det. Kanske återkommer jag till frågan senare. Med det här inlägget ville jag inte uppmärksamma migrän specifikt utan istället att andan i nyhetsinslaget var att nu har man hittat gener så nu behöver inte migränpatienter anklagas för att vara inbillningssjuka.